Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản là gì? Các nghiên cứu

Định nghĩa và tổng quan

Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (Esophageal Squamous Cell Carcinoma – ESCC) là một loại ung thư ác tính phát sinh từ lớp tế bào biểu mô vảy lót bên trong thực quản. Đây là dạng ung thư thực quản phổ biến nhất trên toàn cầu, đặc biệt ở các quốc gia châu Á và châu Phi. ESCC có nguồn gốc từ các tổn thương tiền ung thư như loạn sản tế bào, từ đó phát triển thành ung thư tại chỗ và cuối cùng là xâm lấn qua các lớp mô sâu hơn.

ESCC thường được phát hiện ở giai đoạn muộn do triệu chứng không rõ ràng ở giai đoạn đầu, dẫn đến tiên lượng xấu và tỷ lệ sống thấp. Theo National Cancer Institute (NCI), tỷ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân ESCC ở giai đoạn di căn dưới 5%, trong khi ở giai đoạn khu trú có thể đạt 40-50% nếu điều trị triệt căn kịp thời.

ESCC khác biệt với ung thư tuyến thực quản (adenocarcinoma) không chỉ về vị trí khởi phát mà còn về yếu tố nguy cơ, dịch tễ học và đặc điểm sinh học. Trong khi ung thư tuyến thường gặp ở phần dưới thực quản, gần dạ dày, thì ESCC chủ yếu xuất hiện ở phần giữa và trên của thực quản, nơi lớp tế bào vảy chiếm ưu thế.

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

ESCC có sự phân bố địa lý không đồng đều. Các khu vực có tỷ lệ mắc cao bao gồm Trung Quốc, Iran, Nam Phi và một số vùng ở Nam Mỹ, nơi tạo thành cái gọi là “vành đai ung thư thực quản”. Ngược lại, tại Bắc Mỹ và Tây Âu, ung thư tuyến đang dần chiếm ưu thế, còn ESCC có xu hướng giảm nhờ thay đổi lối sống và dinh dưỡng.

Theo Global Cancer Observatory, ở các quốc gia đang phát triển, ESCC chiếm tới 80-90% tổng số ca ung thư thực quản. Tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng cao hơn ở nam giới so với nữ giới, với tỷ lệ khoảng 3:1.

Các yếu tố nguy cơ chính của ESCC gồm:

• Hút thuốc lá kéo dài (nicotine và hắc ín gây tổn thương DNA)
• Tiêu thụ rượu mạnh (ethanol làm tăng tính thấm biểu mô)
• Suy dinh dưỡng, thiếu kẽm, vitamin A, riboflavin
• Tiêu thụ thực phẩm muối chua, thực phẩm nấm mốc chứa nitrosamine
• Nhiễm HPV typ nguy cơ cao (như HPV-16, 18)
• Yếu tố di truyền và tiền sử gia đình mắc ung thư đường tiêu hóa

Những thói quen sinh hoạt có hại như uống trà quá nóng, ăn quá nhanh cũng có thể góp phần gây tổn thương mãn tính niêm mạc thực quản, làm tăng nguy cơ tiến triển thành ung thư biểu mô vảy.

Sinh bệnh học và đột biến gen liên quan

Tiến trình hình thành ESCC bắt đầu từ các biến đổi ở cấp độ tế bào do tiếp xúc kéo dài với tác nhân gây hại. Các tế bào biểu mô vảy trải qua loạn sản, tăng sản không kiểm soát và mất khả năng biệt hóa bình thường. Dưới tác động của đột biến gen, tế bào mất kiểm soát chu kỳ và thoát khỏi cơ chế chết theo chương trình.

Hệ gen của ESCC thường chứa nhiều biến đổi phức tạp. Một số đột biến gen thường gặp gồm:

• TP53 – gen ức chế khối u thường bị mất chức năng
• NOTCH1 – liên quan đến biệt hóa tế bào vảy
• SOX2 – yếu tố phiên mã duy trì trạng thái tế bào gốc
• PIK3CA – kích hoạt tín hiệu tăng sinh PI3K/AKT

Hoạt hóa các con đường tín hiệu nội bào làm tăng sinh tế bào và chống lại apoptosis:

$\text{EGFR} \rightarrow \text{RAS} \rightarrow \text{PI3K} \rightarrow \text{AKT} \rightarrow \text{mTOR} \rightarrow \text{Tăng sinh, kháng apoptosis}$

ESCC còn có sự tham gia của hiện tượng methyl hóa bất thường vùng promoter gen ức chế khối u, rối loạn điều hòa microRNA, và tái lập trình chuyển hóa tế bào (metabolic reprogramming).

Triệu chứng lâm sàng

Giai đoạn đầu của ESCC thường không có triệu chứng rõ ràng do u nhỏ chưa ảnh hưởng đến lòng thực quản. Khi khối u phát triển, các triệu chứng mới trở nên rõ ràng và tiến triển nhanh chóng.

Triệu chứng phổ biến nhất là khó nuốt (dysphagia), ban đầu với thức ăn đặc, sau đó là thức ăn lỏng và thậm chí là nước. Các triệu chứng khác bao gồm:

• Sút cân không chủ ý
• Đau sau xương ức
• Khàn giọng (do chèn ép dây thần kinh thanh quản quặt ngược)
• Nôn ra máu (hiếm gặp)

ESCC ở giai đoạn tiến triển có thể gây hẹp thực quản, rò khí-thực quản hoặc di căn đến hạch bạch huyết vùng cổ, trung thất và bụng. Triệu chứng toàn thân như mệt mỏi, thiếu máu cũng có thể xuất hiện nếu bệnh kéo dài không điều trị.

Bảng sau tóm tắt mức độ nghiêm trọng của một số triệu chứng thường gặp:

Triệu chứng	Mức độ	Ý nghĩa lâm sàng
Khó nuốt	Tăng dần	Dấu hiệu chính của tiến triển u
Sút cân	≥10% trọng lượng cơ thể	Tiên lượng xấu
Khàn tiếng	Xuất hiện muộn	Xâm lấn thần kinh

Chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học

Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản dựa trên kết hợp giữa lâm sàng, hình ảnh học và mô bệnh học. Nội soi ống tiêu hóa trên (esophagogastroduodenoscopy – EGD) là phương pháp đầu tay, cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, đánh giá đặc điểm đại thể và lấy mẫu sinh thiết.

Hình ảnh nội soi của ESCC thường là tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm hoặc chít hẹp lòng thực quản. Nhuộm Lugol có thể giúp phân biệt vùng niêm mạc bất thường vì các vùng loạn sản sẽ bắt màu kém. Sau nội soi, bệnh nhân cần được đánh giá giai đoạn bằng các phương tiện hình ảnh sau:

• CT ngực – bụng: đánh giá xâm lấn tại chỗ, di căn hạch
• MRI trung thất hoặc cổ: xác định xâm lấn mô mềm, mạch máu
• PET-CT: phát hiện di căn xa và hạch nghi ngờ
• Nội soi siêu âm (EUS): đánh giá độ sâu xâm lấn T và hạch vùng N

Xét nghiệm mô bệnh học từ mẫu sinh thiết là tiêu chuẩn vàng xác định chẩn đoán. Mô học của ESCC điển hình cho thấy tế bào vảy lớn, nhân tăng sắc, rối loạn cấu trúc và nhiều phân bào bất thường. Một số trường hợp có thể xuất hiện cầu sừng – cấu trúc đặc trưng của tế bào vảy biệt hóa cao.

Đặc điểm mô học	Mô tả
Biệt hóa cao	Giữ cấu trúc tế bào vảy, cầu sừng rõ
Biệt hóa vừa	Hỗn hợp tế bào ác tính và biệt hóa
Biệt hóa kém	Tế bào không điển hình, nhân lớn, đa nhân

Phân giai đoạn và tiên lượng

Hệ thống phân giai đoạn TNM (Tumor – Node – Metastasis) được sử dụng rộng rãi để xác định mức độ lan rộng của ESCC. Dựa trên hướng dẫn của American Cancer Society, các yếu tố sau được đánh giá:

• T: độ sâu xâm lấn của u qua các lớp thành thực quản
• N: số lượng và vị trí hạch bạch huyết di căn
• M: có hay không có di căn xa (gan, phổi, xương...)

Tổ hợp TNM xác định giai đoạn từ I đến IV:

Giai đoạn	Đặc điểm chính	Tỷ lệ sống sau 5 năm
I	U nhỏ, chưa xâm lấn sâu, không di căn	~70%
II	Xâm lấn lớp cơ, có thể có hạch vùng	30-50%
III	Xâm lấn rộng, nhiều hạch	10-25%
IV	Di căn xa (gan, phổi...)	<5%

Tiên lượng bệnh nhân phụ thuộc nhiều vào giai đoạn khi chẩn đoán, thể mô học, tình trạng dinh dưỡng và khả năng đáp ứng điều trị. Một số chỉ số tiên lượng sinh học đang được nghiên cứu như tỷ lệ neutrophil/lymphocyte, biểu hiện Ki-67 và p53.

Phương pháp điều trị

Chiến lược điều trị ESCC phụ thuộc giai đoạn bệnh, thể trạng người bệnh và nguồn lực y tế. Các phương pháp chính bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị và liệu pháp nhắm trúng đích hoặc miễn dịch cho các trường hợp tiến triển.

Phẫu thuật cắt thực quản triệt căn được áp dụng cho các ca giai đoạn sớm hoặc trung gian. Kỹ thuật có thể bao gồm:

• Cắt thực quản nội soi ngực – bụng
• Tạo hình dạ dày ống và nối dạ dày-thực quản cổ
• Nạo hạch trung thất, cổ, bụng trên

Ở giai đoạn II-III, hóa xạ trị đồng thời (CRT) mang lại hiệu quả tốt, đặc biệt trong các phác đồ có fluorouracil và cisplatin. Nhiều nghiên cứu ủng hộ việc hóa xạ trị tân hỗ trợ trước mổ để giảm kích thước u và tăng khả năng phẫu thuật thành công.

Đối với bệnh nhân giai đoạn IV hoặc không mổ được, điều trị giảm nhẹ bằng hóa trị đơn thuần hoặc kết hợp với thuốc miễn dịch như nivolumab (PD-1 inhibitor) giúp cải thiện chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm:

• Nivolumab – liệu pháp miễn dịch trúng đích
• Cetuximab – kháng thể đơn dòng chống EGFR (đang thử nghiệm)

Tình hình nghiên cứu hiện tại

Nhiều hướng nghiên cứu mới đang được triển khai nhằm cải thiện phát hiện sớm và điều trị ESCC. Một trong những trọng tâm là sinh học phân tử – phát hiện marker sinh học trong máu như DNA khối u tuần hoàn (ctDNA), microRNA đặc hiệu và protein huyết thanh.

Các công nghệ như giải trình tự thế hệ mới (NGS), phân tích methylome, và trí tuệ nhân tạo (AI) trong phân tích hình ảnh mô học đang dần được ứng dụng. Những kỹ thuật này có tiềm năng xác định các phân nhóm phân tử của ESCC giúp cá thể hóa điều trị.

Các thử nghiệm lâm sàng pha II/III đang đánh giá hiệu quả của:

1. Liệu pháp miễn dịch kết hợp (PD-1 + CTLA-4)
2. Vaccine peptide khối u
3. Ức chế phân tử nhỏ nhắm mục tiêu SOX2, PIK3CA

Hiện tại, chưa có liệu pháp trúng đích nào được phê duyệt đặc hiệu cho ESCC, nhưng tiến bộ về phân tầng gen có thể mở đường cho cá thể hóa điều trị trong tương lai gần.

Phòng ngừa và sàng lọc

Phòng bệnh ESCC đòi hỏi can thiệp vào các yếu tố nguy cơ chính như hút thuốc, rượu, dinh dưỡng kém và nhiễm HPV. Việc giáo dục cộng đồng đóng vai trò then chốt, đặc biệt tại các khu vực có tỷ lệ mắc cao.

Sàng lọc nội soi định kỳ được khuyến nghị tại các quốc gia có tỷ lệ mắc cao như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc. Các công cụ mới như nội soi độ phân giải cao, nội soi huỳnh quang và xét nghiệm huyết thanh marker đang được thử nghiệm để tăng độ nhạy phát hiện tổn thương tiền ung thư.

Một số biện pháp phòng ngừa hiệu quả đã được chứng minh:

• Ngưng hút thuốc và hạn chế rượu
• Ăn nhiều rau quả tươi, giảm thức ăn muối chua
• Bổ sung kẽm, selen, vitamin A
• Điều trị achalasia, trào ngược thực quản nếu có

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute – Esophageal Cancer
2. American Cancer Society – Esophageal Cancer
3. Smyth, E. et al. (2020). Esophageal cancer: Epidemiology and risk factors. PMC
4. Li, X. et al. (2021). Molecular subtyping and therapy in ESCC. Cancer Medicine
5. Lin, D.C. et al. (2020). The genomic landscape of ESCC. Translational Oncology
6. NCI – Cancer Immunotherapy